Un grupo de científicos usan el ADN de un Pokémon legendario, Mew, para crear el Pokémon más fuerte del mundo, Mewtwo. Enfadado por ser un experimento, Mewtwo usa su poder psíquico para destruir el laboratorio y escaparse de su celda. Tras esto, Mewtwo intenta aprender a utilizar sus poderes con la ayuda de Giovanni, el hombre que comenzó el proyecto de creación del nuevo Pokémon. Mewtwo se da cuenta de que le están utilizando, así que escapa y decide buscar por si mismo su propósito en la vida. Su ira le conduce a querer destruir el planeta usando una tormenta mortal. Ash Ketchum y un grupo de otros entrenadores Pokémon son invitados por Mewtwo para organizar un torneo, pero al llegar descubren que su verdadero propósito es capturar sus pokémon para clonarlos. Ash intentará encontrar el modo de detener a Mewtwo antes de que consiga su propósito.